Nguyên nhân gây bệnh tự miễn là bệnh do rối loạn hệ thống miễn dịch. Bệnh xảy ra khi cơ thể tấn công tế bào hoặc các phân tử protein chức năng của chính mình như tấn công một tác nhân lạ xâm nhập vào cơ thể.
Thành phần nào trong hệ miễn dịch đã tấn công chính tế bào của cơ thể?
Hệ miễn dịch của cơ thể được cấu thành từ rất nhiều thành phần, có thể được phân loại thành miễn dịch dịch thể và miễn dịch tế bào.
Miễn dịch dịch thể
Bao gồm các chất như protein viêm, kháng thể nằm trong dịch cơ thể. Chúng bảo vệ cơ thể bằng cách phản ứng với tác nhân gây bệnh.
Miễn dịch tế bào
Bao gồm các loại bạch cầu, tế bào lympho T, lympho B… Chúng tấn công các tác nhân gây bệnh bằng nhiều cách khác nhau như:
- Bạch cầu trung tính tiêu diệt vi khuẩn bằng cách thực bào (ăn tác nhân gây bệnh).
- Lympho T nhận diện các tế bào lạ với cơ thể như tế bào nhiễm virus, vi khuẩn, tế bào ung thư. Sau khi nhận diện, chúng kích hoạt các tế bào miễn dịch khác và một chuỗi phản ứng để tiêu diệt tác nhân lạ.
- Lympho B tiết ra kháng thể để chống lại vi khuẩn, virus,…
Trong bệnh tự miễn, lympho T – Thành phần có khả năng nhận diện tế bào lạ chịu trách nhiệm chính trong cơ chế bệnh sinh của bệnh.
Tại sao ở cơ thể bình thường không có hiện tượng tự miễn?
Bởi vì lympho T nhận biết chính xác đâu là tế bào/thành phần của cơ thể và đâu là những tác nhân lạ (tế bào đã bị nhiễm virus, vi khuẩn, tế bào ung thư) thông qua dấu hiệu nhận biết đặc trưng trên bề mặt tế bào.
Lympho T nhận diện tế bào bằng cách nào?
Lympho T có cấu trúc cho phép nhận diện các tế bào lạ thông qua cấu trúc đặc biệt trên bề mặt (T cell receptor – TCR). Bản chất của TCR là phân tử protein. Nhận diện tế bào thực chất là liên kết hóa học của TCR với protein bề mặt của tế bào khác. Sau khi có liên kết xảy ra, một loạt các phản ứng được kích hoạt nhằm phá hủy tế bào bị liên kết.
Cấu trúc của TCR là phân tử protein. Và cơ thể sản sinh lympho T với TCR được sắp xếp từ các loại acid amin khác nhau theo thứ tự ngẫu nhiên. Sự sắp xếp ngẫu nhiên dẫn đến cấu trúc biến đổi cực kỳ đa dạng của TCR. Sự đa dạng cho phép TCR có thể liên kết với gần như bất kể phân tử protein nào. Nói cách khác, khi mới được tạo ra, chúng có thể liên kết với bất kỳ loại tế bào nào.
Vậy bằng cách nào lympho T không nhận diện và tiêu diệt chính tế bào của cơ thể?
Lympho T được tạo ra ban đầu với vô vàn các TCR khác nhau. Quá trình trưởng thành của lympho T trải qua 2 quá trình chọn lọc dương tính và chọn lọc âm tính tại tuyến ức:
- Chọn lọc dương tính tức là chọn lọc các tế bào T có khả năng nhận diện tế bào. Quá trình xảy ra tại vỏ tuyến ức. Tại đây, các tế bào có khả năng liên kết với 1 cấu trúc phân tử đặc biệt của cơ thể gọi là MHC (có bản chất protein) sẽ được sống sót và đi vào tủy tuyến ức để tiến hành bước chọn lọc âm tính. Các tế bào không có khả năng liên kết sẽ bị chết đi theo chu trình chết tự nhiên.
- Chọn lọc âm tính tại tủy tuyến ức, là chọn lọc các tế bào không có khả năng liên kết với protein của cơ thể. Tại đây các lympho T sẽ được cho tương tác với tế bào biểu mô vùng tủy có gắn lượng lớn protein của cơ thể. Những tế bào nào liên kết mạnh với protein này sẽ bị loại bỏ và chết đi. Những tế bào còn lại là các tế bào trưởng thành và tiếp tục đi vào máu ngoại vi để thực hiện chức năng.
Nhờ 2 quá trình sàng lọc trên, hàng trăm triệu tế bào lympho T đi vào tuyến ức hàng ngày và chỉ có từ 2% đến 4% số lượng tế bào này trở thành tế bào lympho T trưởng thành. Quá trình trưởng thành cho phép lympho T có khả năng phân biệt tế bào bất thường với tế bào bình thường của cơ thể.
Tuyến ức là nơi “đào tạo” lympho T trưởng thành, nhằm phân biệt tế bào lạ và tế bào cơ thể
Nhờ quá trình điều hòa hoạt động lympho T bằng tế bào T điều hòa
Bên cạnh việc “đào tạo” tế bào lympho T, cơ thể cũng có những cách thức kiểm soát hoạt động của tế bào này khi chúng đã trưởng thành. Ví dụ, trong cơ thể có tế bào Treg có tác động ức chế hoạt động lympho T. Sự ức chế yếu làm tế bào lympho T có khả năng liên kết mạnh hơn gây bệnh tự miễn. Sự ức chế quá mức làm giảm khả năng liên kết của lympho T với tế bào lạ, nhận diện kém tế bào ung thư sẽ gây bệnh ung thư.
Vì sao trong bệnh tự miễn lympho T tấn công chính tế bào cơ thể mình?
Bản chất của quá trình nhận diện là liên kết hóa sinh. Do vậy bất kể yếu tố nào thay đổi mức độ liên kết đều ảnh hưởng đến mức độ hoạt động của lympho T.
Một số nguyên nhân đã được phát hiện bao gồm:
- Do virus, vi khuẩn, các chất độc xâm nhập sản sinh các độc tố phản ứng với cấu trúc protein bề mặt của tế bào cơ thể, làm tế bào biến đổi từ “quen” thành “lạ”.
Ví dụ viêm gan tự miễn do acid tienilic. Acid tienilinc là một loại thuốc lợi tiểu được sử dụng trong điều trị tăng huyết áp, đã bị rút khỏi thị trường sau một vài năm lưu hành. Chất chuyển hóa của acid tienilic liên kết hóa học chặt chẽ với protein CYP2C9 trên bề mặt tế bào gan làm biến đổi cấu trúc của CYP2C9.
Hệ quả dẫn đến kích hoạt phản ứng miễn dịch của cơ thể tạo ra các phản ứng chống lại tế bào gan.
- Do virus, vi khuẩn tiết ra các chất có cấu trúc gần gống với một số chất trong cơ thể. Điều này khiến cơ thể kích hoạt phản ứng chống lại virus nhưng vô tình lại chống lại chính các thành phần có cấu trúc tương tự.
Ví dụ bệnh đái tháo đường típ I. Nhiễm virus Coxackie B được xem là một nguyên nhân kích hoạt bệnh. Virus này tiết protein P2-C có cấu trúc tương tự kháng nguyên GAD65 nằm trên tế bào đảo tụy (tế bào có chức năng tiết insulin).
Sự xâm nhập của virus kích thích cơ thể tiết ra kháng thể chống lại virus, nhưng đồng thời kháng thể này lại liên kết với protein GAD65 trên bề mặt tế bào beta. Sự liên kết kháng thể với GAD65 làm thay đổi tế bào beta, khiến cơ thể tấn công tiêu diệt tế bào của chính mình gây thiếu hụt insulin.
- Do chấn thương
Một số loại tế bào ở tổ chức trong cơ thể vốn không bao giờ tiếp xúc với lympho T (do lympho T chỉ ở máu, lách, hạch) nên chúng không được trải qua quá trình “đào tạo”, ví dụ kháng nguyên thủy tinh thể, tinh trùng. Nhưng vì lý do chấn thương, nhiễm trùng, chúng tiếp xúc được với lympho T và kích hoạt phản ứng tự miễn. Ví dụ bệnh viêm mắt do phản ứng tự miễn với protein thủy tinh thể, vô sinh do kháng thể chống tinh trùng sau chấn thương.
- Do gen
Biến đổi gen làm biến đổi cấu trúc protein, khiến tế bào lympho T nhầm lẫn gây bệnh tự miễn.
Tuy nhiên, rất nhiều bệnh lý tự miễn còn chưa phát hiện ra yếu tố kích hoạt bệnh là gì. Ví dụ, bệnh lupus ban đỏ hệ thống. Hiện nay, chưa rõ nguyên nhân chính xác nào và bằng cách nào đã kích thích khởi phát bệnh. Người ta chỉ xác định được sự có mặt và định lượng được các tự kháng thể chống lại cấu trúc nhân tế bào (kháng thể kháng nhân) trong bệnh lupus.
Thậm chí, các nhà nghiên cứu còn chưa rõ trong các bệnh lý đã biết một phần yếu tố kích hoạt khởi phát bệnh kể trên, liệu có còn sự tham gia của những yếu tố nào khác hay không.
DS Thanh Loan
